*仅供医学专业人士阅读参考

百余年前的理念，如今遍地开花。

(资料图)

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例 ^[1] 。可以说恶性肿瘤已经成为了威胁人类健康不可忽视的疾病之一。传统化疗是临床针对肿瘤疾病常见的治疗方式之一，但由于其精准性较差，常受到剂量限制、毒副作用等影响，已无法完全满足临床治疗需求。

抗体药物偶联物（ADC）兼具了传统化疗药物对肿瘤细胞的强大杀伤作用以及抗体药物的精准靶向性，是一类新兴肿瘤治疗药物。如今，ADC已经逐渐成为抗肿瘤治疗领域备受瞩目的新型治疗药物，本文邀请 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授 ，为我们一起回顾ADC的“研发进化史”及其最新研究进展。

ADC——打破传统化疗与靶向治疗药物局限

1913年，德国免疫学家Paul Ehrlich首次提出“通过靶向药剂选择性地向肿瘤递送细胞毒性药物”的“魔法子弹（Magic Bullet）”理念 ^[2] 。随着抗肿瘤药物的不断发展以及抗体技术的进步，ADC应运而生并使“魔法子弹”成为现实。ADC由抗体、具有一定细胞毒性的药物和连接子三部分组成，是一种利用抗体对特定抗原的精准识别，将药物递送到目标细胞内部的靶向疗法 ^[3] 。这使得ADC兼顾结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物优势的同时，克服了传统化疗与靶向治疗的局限性 ^[4] 。

图1 ADC药物开发、获批等重要事件时间线 ^[2]

ADC药物研发至今，经历了多代发展，早期阶段ADC主要是通过不可降解的连接子将传统细胞毒性药物与鼠源/嵌合单克隆抗体结合，不过这些ADC在药物效力上并不优于传统细胞毒性药物，于是，科研人员将高活性细胞毒药物与人源化或全人源单克隆抗体进行结合，大大提高了药物的疗效和安全性，第一代ADC亦就此诞生。然而，第一代ADC的连接子在体循环中水解缓慢导致高活性的细胞毒性药物释放不可控并会造成药物脱靶，同时由于第一代ADC中的高活性细胞毒性药物的半衰期（T _1/2 ）较短，导致第一代ADC的治疗窗口并不理想，第二代ADC也因此进入人们的视野 ^[2] 。

图2 ADC药物化学结构 ^[2]

第二代ADC通过可裂解或不可裂解的连接子将经过设计的细胞毒性药物与全人源单克隆抗体进行结合，在提高细胞毒性药物的水溶性和偶联效率的同时，亦具备了更好的血浆稳定性。但由于第二代ADC仍存在脱靶导致的药物治疗窗欠佳，以及药物抗体比（DAR）高的ADC药物效力会出现下降等问题，因此在药物设计上仍需进一步优化、开发。新一代ADC在药物设计上做出了进一步优化，主要由全人源或工程化的单克隆抗体、可裂解的连接子以及效力更强的新一代细胞毒性药物组成，使其具有更低的毒副反应、更高的抗癌活性以及更好的药物稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗 ^[2] 。

乳腺癌、胃癌、肺癌，ADC成为多个瘤种治疗“新星”

如今，全球ADC药物临床研发项目约300余项，其中我国ADC研发项目占比近一半。与此同时，研发占比前三的ADC药物靶点分别为人表皮生长因子受体2（HER2）、滋养层细胞表面抗原2（Trop2）和紧密连接蛋白18.2（Claudin18.2），涉及肺癌、乳腺癌、胃癌等多个瘤种的治疗 ^[5] 。目前，全球共有15款ADC药物获批上市，国内亦有7款ADC药物获批上市 ^[6] 。

HER2-ADC研究进展

HER2可谓是如今ADC药物研发的最热门靶点，全球在研ADC药物近50款 ^[5] 。要说近年来最受关注的HER2-ADC必然是德曲妥珠单抗，DESTINY‑Breast 03研究结果显示，经德曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，疾病进展风险较恩美曲妥珠单抗降低了72% ^[7] ，而2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的最新数据显示，德曲妥珠单抗使HER2阳性晚期乳腺癌患者中位无进展生存期（PFS）延长了近3倍 ^[8] 。DESTINY-Breast04又进一步证实，德曲妥珠单抗可为HER2 低表达转移性乳腺癌患者客观缓解率（ORR）、PFS以及总生存期（OS）带来改善 ^[9] 。

除乳腺癌外，在胃癌、肺癌治疗领域，ADC药物同样令人期待，DESTINY-Gastric 01研究证实，经曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期三线及以上胃癌患者，与化疗相比，德曲妥珠单抗可为患者带来ORR、OS双重获益 ^[10] 。DESTINY-Lung01研究显示，则让人们看到了德曲妥珠单抗在HER2过表达与HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的潜力 ^[11] 。

Trop2-ADC研究进展

Trop2是目前仅次于HER2的ADC药物研发领域另一热门靶点，戈沙妥珠单抗是目前全球唯一获批上市的Trop2-ADC药物。既往ASCENT研究显示，在至少接受过两线治疗晚期转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，戈沙妥珠单抗组ORR、中位PFS与OS均优于单药化疗组，尤其是伴有脑转移的患者 ^[12] ，EVER-132-001研究显示戈沙妥珠单抗在中国人群中可取的与ASCENT研究中全球人群的疗效类似 ^[13] 。

此外，在TROPiCS-02研究中，戈沙妥珠单抗证明了其亦可为激素受体阳性（HR+）/HER2-乳腺癌患者带来PFS与OS改善，在HER2低表达和HER2不表达人群中，戈沙妥珠单抗治疗相比单药化疗也能显著延长PFS ^[14] 。同时，TROPHY-U-01研究显示，戈沙妥珠单抗可能成为晚期尿路上皮癌铂类或免疫治疗失败后的新选择 ^[15] 。

其它靶点ADC研究进展

除HER2与Trop2外，目前Nectin-4、Claudin18.2等亦是ADC药物研发中的重点靶点。数据显示，目前国内针对Claudin18.2-ADC的临床研发项目有十余项 ^[5] ，SYSA1801、LM-302等多个国产Claudin18.2-ADC均值得期待。另外，此前EV-301研究结果显示，与化疗相比，靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab vedotin治疗接受过含铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者可提高患者生存获益 ^[16] 。除此之外，人表皮生长因子受体（EGFR）、细胞间质-上皮细胞转化因子（cMET）、CD19、CD20等多个靶点均有相关ADC药物在研发，未来将有更多的药物为肿瘤患者提供治疗新选。

曲拉西利为“魔法子弹”再添防护衣！

理想状况下，ADC药物可降低传统化疗药物引起的不良反应，但不同种类ADC药物的抗体特异性、连接子的稳定性以及所使用的细胞毒性药物种类差异，仍可能导致骨髓抑制、间质性肺病（ILD）等不良反应 ^[17] 。

值得一提的是，前不久刚刚召开的2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）报道了一项评估曲拉西利联合戈沙妥珠单抗治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者疗效及安全性的Ⅱ期研究初步结果 ^[18] ，证明 曲拉西利作为一款全系骨髓保护药物，有望作为ADC的伴侣，进一步提高患者对这种新型抗肿瘤治疗的耐受性。

表1 ADC药物临床研究中骨髓抑制相关数据

此次ESMO BC展示的Ⅱ期研究，纳入了30例经治的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，在TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗治疗之前使用曲拉西利，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、临床获益率、缓解持续时间（DoR）、OS、骨髓保护效果以及安全性、耐受性等。

初步数据中可观察到显著的骨髓保护获益。相对于戈沙妥珠单抗此前公布的单药数据（ASCENT研究），中性粒细胞减少症、贫血等 多种骨髓抑制事件明显减少，腹泻发生率降低50%以上。在总体人群中，试验组中位PFS为4.1个月。

值得关注的是，就目前已公布的数据，曲拉西利联合化疗显著提高了TNBC患者的OS， 其中PD-L1阳性亚群获益更为显著。 此次的中期数据进一步应证此猜想。在目前5.5个月随访时间内，PD-L1阳性肿瘤患者ORR为35.3%，高于总体人群的ORR（25.0%），这或与 曲拉西利能改变肿瘤微环境的潜在作用机制有关。

ADC药物兼顾了化疗的高杀伤性以及靶向治疗药物的精准性，随着药物技术的不断发展，ADC将为更多的肿瘤患者带来新希望。骨髓抑制是ADC药物常见的血液学不良反应，面对这一临床难题未来或可通过与曲拉西利联合使用得到解决，如果说ADC药物是魔法子弹，那曲拉西利就是肿瘤患者的防弹衣。对于其它ADC药物相关不良反应，亦需临床工作者对患者相关症状、指标给予紧密监视，并进行严格管理。

博士、主任医师（二级）

博士生及博士后导师

中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任

浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

长三角肿瘤专科联盟副会长

浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员

浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委

浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）

浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

参考文献

[1] International Agency for Research on Cancer 2020, World Health Organization

(https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020)

[2] Fu Z, Li S, Han S, et al. Antibody drug conjugate: the \"biological missile\" for targeted cancer therapy[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1):93.

[3] 曾弘烨,宁文静,罗文新.ADC药物的抗体组成及其作用靶点研究进展[J].中国生物工程杂志,2022,42(05):69-80.

[4] 王佳玉,孙永琨,朱铁楠等.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(01):1-15.

[5] 王涛. 风光无限——ADC重塑晚期乳腺癌诊疗新格局. https://yxj2.cn/tQxXVm

[6] https://data.pharmacodia.com/drug#/main/drugInfo

[7] CORTÉS J, KIM S B, CHUNG W P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase Ⅲ DESTINY-Breast03 study[J]. Ann Oncol, 2021, 32:S1287-S1288.

[8] Hurviz SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022SABCS, GS2-02.

[9] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated her2‑low advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2022, 387(1): 9‑20.

[10] Yamaguchi K, Bang YJ, Iwasa S, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Final overall survival results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01). 2022 ASCO GI. Abstract 242.

[11] Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2022, 386:241-251.

[12] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2021,384(16):1529-1541.

[13] Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments[J]. Int J Cancer, 2023 Jan 9.

[14] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(29):3365-3376.

[15] Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(22):2474-2485.

[16] Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021 Mar 25;384(12):1125-1135.

[17] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国药学会医院药学专业委员会.抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识[J/OL].中国医院药学杂志:1-13[2023-03-10].http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1204.R.20221021.1916.004.html

[18] L Seneviratne, K Harnden, M Mardones, et al. Trilaciclib Combined With Sacituzumab Govitecan (SG) in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (Mtnbc): Preliminary Phase 2 Results. 2023 ESMO BC. Abstract 201P.

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